1. 首页
  2. 国际

CSHL科学家声称寻求到耐药性问题的解决突破口 或将助力阻断PDA肿瘤生长

最近一项名为“利用胰腺癌的类器官模型识别特定于恶性肿瘤的耐药途径”在《临床癌症研究》杂志上发表。 冷泉港实验室(cshl)的科学家声称找到了一种方法来解决小鼠的耐药性问题,并阻止胰腺导管腺癌(pda)肿瘤的生长。

胰腺癌五年生存率只有8%。约翰霍普金斯大学(johns hopkins university)roy j.zuckerberg癌症研究教授david tuveson博士和他的同事致力于寻找更好的治疗策略来帮助延长患者的生存期,包括可以引入临床试验的新药。超过90%的胰腺癌患者在致癌基因kra中携带一种控制细胞生长和死亡的突变。kras癌基因很难直接给药,因此研究人员正在测试关闭它的间接途径。一种方法是针对akt和map激酶(mapk)下游支持kras的信号通路。

CSHL科学家声称寻求到耐药性问题的解决突破口 或将助力阻断PDA肿瘤生长

研究人员写道:kras在大多数胰腺导管腺癌中发生突变。MAPK和PI3K-AKT是主要的KRAS效应途径,但MAPK和PI3K联合抑制至今尚未被证明是临床有效的。我们探讨恶性细胞独特的耐药机制。我们评估了受体酪氨酸激酶在kpc小鼠和胰腺导管类器官中的表达和激活。此外,我们还试图确定mek和akt抑制诱导的靶向耐药途径的治疗效果,以确定恶性肿瘤的特异性脆弱性。

联合应用mek和akt抑制可适度延长kpc小鼠的存活时间,并增加egfr和erbb2磷酸化水平。在mek和akt阻断后,肿瘤器官样体(而非其正常对应体)显示erbb2和erbbb3磷酸化升高。一种pan-erbb抑制剂与mek和akt阻滞剂协同作用于人pda类器官,而egfr抑制剂erlotinib没有观察到这一点。在短期干预研究中,联合应用mek和erbb抑制剂治疗人器官原位异种移植物足以导致肿瘤消退。

“对正常和肿瘤胰腺器官的分析显示,在mek和akt阻断期间erbB激活的重要性主要在恶性培养中。正常器官中erbB缺乏多动症提示有更大的治疗指数。在我们的模型中,pan-erbb抑制与mek和akt的双重抑制是协同作用的,pan-erbb抑制剂与mek拮抗剂的联合表现出最高的体内外活性。“

Tuveson实验室的研究人员Youngkyu Park博士说:“一些临床试验针对这些途径,但高毒性水平和治疗耐药性的发展阻碍了对这些方案的进一步研究。“当抗肿瘤药物不是恶性肿瘤特异性时,可能会发生毒性。这意味着它们也有杀死健康细胞的风险。”

tuveson实验室试图在pda中阻断akt和mapk通路时遇到了抗性途径的问题。为了开发一种有效的抗癌药物,研究小组研制了药物混合物,它可以阻断支持胰腺癌细胞生长的主要途径和癌细胞特异性耐药途径。

通过在三维器官模型中培养正常人细胞和癌细胞并同时进行测试,研究小组能够区分只影响胰腺癌细胞的特定信号机制。这使得他们能够确定erbB信号通路是akt/mapk阻断后胰腺癌特异性耐药机制。

通过抑制erbb信号和mapk信号,研究人员观察到在pda的器官样小鼠模型中胰腺肿瘤缩小。“我们希望这项研究将有助于其他研究小组采用我们在论文中使用的方法论方法,”前cshl临床研究员、这项研究的作者mariano ponz sarvisé博士说。“我相信,对于一些药物,这种方法可以帮助找到克服耐药性的新途径。”

相关

CSHL科学家声称寻求到耐药性问题的解决突破口 或将助力阻断PDA肿瘤生长David Tuveson,医学博士,博士 罗伊·J·扎克伯格约翰·霍普金斯大学癌症研究教授

原创文章,作者:温大人,如若转载,请注明出处:https://www.bilingling.cn/news/9103.html

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注