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新研究发现大肠癌CRC在靶向治疗中可能出现的突变范围

一项新的研究阐明了大肠癌(CRC)在靶向治疗中可能出现的突变范围,这项研究表明,肿瘤会增加突变率,从而产生耐药性。正如他们周四在科学网上报道所说,意大利和美国的研究人员用EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗或BRAF抑制剂DabrabeNb(诺瓦蒂斯)追踪了的CRC系微卫星稳定性、基因表达和其他分子特征。

结果显示,耐药的大肠癌细胞具有比通常更高水平的易错配聚合酶活性,增加了微卫星的不稳定性,同时降低了DNA修复过程的活性,包括错配修复(MMR)和同源重组修复(HR)途径。在后续的一系列实验中,研究小组在接受靶向治疗的患者来源的异种移植模型或肿瘤样本中看到了类似的变化,包括MMR蛋白活性的下降。

“了解到在治疗压力下的癌细胞下调了DNA修复机制的关键效应器这一点,如MMR和HR,这一点揭示了了一个可被临床利用的弱点,”坎迪洛尔癌症研究所和都灵大学附属肿瘤研究员资深和合著作者阿尔贝托·巴德利,和他的同事写道。“例如,”他们补充说,“重要的是评估HR蛋白的下调是否对HR缺陷癌症中观察到的聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂具有敏感性。”

与此相反的是,耐药性严格反映了现有癌症亚克隆的扩展,研究小组怀疑,肿瘤的新变化可能会引起靶向治疗耐药性,类似于微生物获得的逃避抗生素的突变。

作者解释说:“细菌存活细胞可以通过降低生长速度,在抗生素造成的致命压力条件下生存。”随后DNA失配修复(MMR)效率的降低,以及向易出错的DNA聚合酶的转移增加了存活人群中发生适应性突变的速率。然后,选择允许在压力条件下能够复制的突变亚群体的生长。”

为了寻找人类癌症中“从头突变”的类似例子,研究人员首先关注具有野生型BRAF和RAS基因或BRAF V600E突变的CRC细胞系。尽管这些细胞系最初对靶向EGFR或BRAF的药物敏感,但他们解释说:“少数耐受药物的持久性细胞在治疗开始后几周存活下来。”

研究小组报告说,这些与耐药性相关的表型似乎是暂时的,但在长期暴露于靶向治疗后变得普遍。药物敏感性的变化伴随着MMR和HR途径基因的表达减少,以及编码一种外切酶的双链DNA断裂修复相关基因的表达发生改变。研究人员报告说:“我们发现,在EGFR和/或BRAF抑制下存活的持久性(药物耐受性)癌细胞表现出DNA损伤、下调失配和同源重组修复蛋白、DNA修复从高保真性转向易出错,并暂时增强其诱变能力。”

研究人员通过额外的DNA修复和HR分析,以及对其他CRC细胞系的分析,证实了他们的发现。在用免疫组织化学方法评估的六个病人来源的大肠癌异种移植模型和两个临床样本中,检测到的模式似乎也成立。

通过一系列的后续实验,作者记录了暴露于靶向治疗的crc中DNA聚合酶活性向易出错的方向的转移,以及DNA损伤和适应性易变性的相关增加。这些结果和其他结果一起表明,“靶向治疗的癌细胞激活了应激诱导的突变机制。”

原创文章,作者:温大人,如若转载,请注明出处:https://www.bilingling.cn/news/33361.html

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